[TP-006]

Artmış fibrinojen ve d-dimer değerleri böbrek hücreli karsinomda kötü tümör özellikleri ve azalmış sağkalımla ilişkilidir: Genişletimiş hasta sayısı ve takip süresi ile 2.rapor

Selçuk Erdem, Samed Verep, Yaşar Pazır, Tzevat Tefik, Faruk Özcan, Hayri Murat Tunç, Öner Şanlı, İsmet Nane
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı

Giriş-AMAÇ: Artmış fibrinojen ve d-dimer düzeylerinin, böbrek hücreli karsinom (BHK)'da kötü prognoz ile ilişkili olduğu anabilimdalımız tarafından daha önce yapılan bir çalışmada gösterilmiştir. Bu bildirinin amacı; daha önceki bulguların geçerliliğini artmış hasta sayısı ve takip süresi ile sunmaktır.
Hastalar-YÖNTEM: Mart 2006-Ocak 2011 ve Mart 2016-Temmuz 2017 tarihleri arasında; BHK'lu 198 hastadan parsiyel, radikal veya sitoredüktif nefrektomi operasyonları sabahında fibrinojen ve d-dimer gönderildi. Demografik, klinik ve histopatolojik parametrelerin fibrinojen ve d-dimer ile ilişkisi Mann-Whitney U veya Kruskal-Wallis ile analiz edildi. Daha önce sırasıyla fibrinojen ve d-dimer için tanımlanan 343 mg/dl ve 760 µg/L kestirim değerleri kullanılarak hastalar iki gruba ayrıldı. Kaplan-Meier sağkalım analizi kullanılarak bu gruplar arasında kansersiz, kansere özgü ve genel sağkalım karşılaştırıldı. Sağkalımda bağımsız prognostik faktörler çok değişkenli cox regresyon analizi (forward stepwise logistic regression) kullanılarak araştırıldı.
BULGULAR: Artmış fibrinojen ve d-dimer düzeyleri, artmış yaş ( (p=0.032, p=0.027), tümör çapı (p<0.001, p=0.001), WHO/ISUP Grade (p<0.001, p<0.001), evre (p<0.001, p<0.001) ve mikroanjiolenfatik invazyon (p<0.001, p<0.001), metastaz (p<0.001, p<0.001) ve ölüm (p<0.001, p<0.001) ile anlamlı derecede ilişkiliydi. Kaplan-Meier sağkalım analizlerine göre artmış fibrinojen ve d-dimer düzeyleri azalmış 5 yıllık kansersiz (84.4'e karşı 61.4 %, p<0.001 ve 84.7'e karşı 61.4 %, p=0.003), kansere özgü (93.0'a karşı 69.6 %, p=0.002 ve 91.1’e karşı 71.4 %, p=0.013) ve genel (83.3'e karşı 58.8 %, p=0.001 ve 90.3'e karşı 54.5 %, p<0.001) sağkalımı öngörmekteydi. Çok değişkenli cox regresyon analizi artmış fibrinojenin azalmış kansersiz (HR:2.16; 95%CI:1.04-4.51,p=0.039) ve kansere özgü (HR:3.89; 95%CI:1.13-13.40, p=0.025) sağkalımı; artmış d-dimerin azalmış kansere özgü (HR:3.11; 95%CI:1.02-9.43, p=0.045) ve genel (HR:4.43; 95%CI:1.71-11.45, p=0.002) sağkalımı öngörmede bağımsız faktör olduğunu göstermiştir.
SONUÇ: Artmış fibrinojen ve d-dimer düzeyleri, BHK'da kötü histopatolojik ve onkolojik sonuçlarla ilişkilidir. Ayrıca, artmış fibrinojen ve d-dimer düzeyleri azalmış sağkalımı ve kötü prognozu bağımsız olarak öngörmektedir.

Increased fibrinogen and d-dimer levels are associated with adverse tumor characteristics and decreased survival in renal cell carcinoma: The 2nd report with extended patient number and follow-up

Selçuk Erdem, Samed Verep, Yaşar Pazır, Tzevat Tefik, Faruk Özcan, Hayri Murat Tunç, Öner Şanlı, İsmet Nane
Istanbul University Istanbul Faculty of Medicine, Department of Urology

Background&OBJECTIVE: The association between increased fibrinogen and ddimer levels and poor prognosis in renal cell carcinoma (RCC) was reported in a previous study by our institution. The aim of this abstract is to present the validity of previous outcomes, via extended patient number and follow-up.
Patients&METHODS: Between March 2006-January 2011 and March 2016-July 2017, fibrinogen and d-dimer levels were collected from 198 RCC patients at the morning of partial, radical or cytoreductive nephrectomy. The relation of demographics, clinical and histopathological parameters with fibrinogen and d-dimer were analyzed using Mann-Whitney U and Kruskal-Wallis tests. The patients were divided into two groups using previously defined cut-off value of 343 mg/dl and 760 µg/L for fibrinogen and d-dimer, respectively. Kaplan-Meier survival analysis was used to compare cancer-free (CF), cancer-specific (CS) and overall survival (OS) between groups. The independent prognostic factors on survival outcomes were investigated using Multivariate Cox regression analysis (forward stepwise logistic regression)
RESULTS: The increased fibrinogen and d-dimer levels were significantly associated with increased age (p=0.032, p=0.027), tumor size (p<0.001, p=0.001), WHO/ISUP Grade (p<0.001, p<0.001), stage (p<0.001, p<0.001) and the status of microangiolymphatic invasion (p<0.001, p<0.001), metastasis (p<0.001, p<0.001) and death (p<0.001, p<0.001). Kaplan-Meier analyses showed that both increased fibrinogen and d-dimer levels predicted decreased 5 year cancer-free (84.4 vs. 61.4 %, p<0.001 and 84.7 vs. 61.4%, p=0.003), cancer-specific (93.0 vs. 69.6%, p=0.002 and 91.1 vs. 71.4%, p=0.013) and overall (83.3 vs. 58.8%, p=0.001 and 90.3 vs. 54.5%, p<0.001) survival rates. Multivariate analyses showed that increased fibrinogen independently predicted poor CFS (HR:2.16; 95%CI:1.04-4.51,p=0.039) and CSS (HR:3.89; 95%CI:1.13-13.40, p=0.025) and increased d-dimer independently predicted CSS (HR:3.11; 95%CI:1.02-9.43, p=0.045) and OS (HR:4.43; 95%CI:1.71-11.45, p=0.002)
CONCLUSIONS: Increased fibrinogen and d-dimer levels are associated with poor histopathologic and oncologic outcomes in RCC patients. Moreover, increased fibrinogen and d-dimer levels independently predicts decreased survival outcomes and poor prognosis.


Kaplan-Meier Sağkalım Grafikleri
Kaplan-Meier Survival Plots



Demografik, klinik, histopatolojik ve onkolojik parametrelerin fibrinojen ve d-dimer ile ilişkisi
nFibrinojen (mg/dl)D-Dimer (μg/L)
BHK hastaları
Sağlıklı Kontroller
p		128
41		374.5 (209-1229)
332 (218-468)
0.002		910 (100-3420)
750 (190-1320)
0.011
Cinsiyet
Erkek
Kadın
p		142
56		337.5 (176.2-1229.0)
333.5 (23.0-1202.0)
0.993		756.2 (100.0-7555.5)
626.6 (170.0-2749.2)
0.673
Yaş
< 60
=> 60
p		103
95		324.0 (208.7-1229.0)
366.4 (176.2-1202.0)
0.032		610.0 (130.0-2320.0)
888.2 (100.0-7555.5)
0.027
Operasyon Tarafı
Sağ
Sol
p		104
94		329.7 (176.2-1202.0)
350.5 (209.1-1229.0)
0.073		600.0 (100.0-7555.5)
890.0 (170.0-2749.3)
0.01
Tümör çapı
=< 7 cm
> 7 cm
p		128
70		323.0 (176.2-1013.0)
425.0 (209.1-1229.0)
<0.001		616.3 (100.0-2749.3)
890.0 (170.0-7555.5)
0.001
Histolojik alttipler
Berrak hücreli
Papiller
Kromofob
p		150
28
20		336.0 (208.7-1229.0)
361.0 (176.2-784.0)
333.5 (219.0-526.0)
0.490		690.1 (130.0-7555.5)
703.8 (100.0-3420.0)
730.0 (170.0-2749.3)
0.873
WHO/ISUP Grade
Grade 1-2
Grade 3-4
p
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
p*		89
89

9
80
59
30		317.0 (179.2-769.0)
403.0 (209.0-1229.0)
<0.001

303.9 (253.1-444.0)a
319.9 (176.2-769.0)b
356.5 (209.0-812.0)c
637.9 (290.6-1229.0)a,b,c
<0.0001		560.0 (130.0-3420.0 )
950.0 (100.0-7555.5)
<0.001

243.8 (170.0-1450.0)a,d
600.0 (130.0-3420.0)b
770.0 (100.0-2732.0)c,d
1320.0 (473.0-7555.5)a,b,c
<0.001
Evre (2017 TNM'ye göre)
Evre 1-2
Evre 3-4
p		126
72		317.5 (176.2-769.0)
428.5 (209.1-1229.0)
<0.001		600.0 (100.0-3420.0)
958.7 (199.1-7555.5)
<0.001
Metastaz
Yok
Var
p		161
37		329.4 (176.2-1063.0)
448.0 (253.5-1229.0)
<0.001		610.0 (100.0-3420.0)
1000.0 (220.0-7555.5)
<0.001
Metastaz durumu
Operasyon öncesi
Operasyon sonrası
p		14
23		440.0 (253.5-1229.0)
449.0 (254.0-1202.0)
<0.001		984.2 (302.7-7555.5)
1000.0 (220.0-2732.0)
0.730
Sağkalım durumu
Sağkalan
Ölüm
p		163
65		329.4 (176.2-812.0)
450.0 (219.0-1229.0)
<0.001		600.0 (100.0-7555.5)
1180.0 (220.0-2370.0)
<0.001
*Post-hoc analiz

The relation between demographics, clinical, histopathologic and oncologic parameters and fibrinogen and d-dimer
nFibrinogen (mg/dl)D-Dimer (μg/L)
RCC patients
Healthy controls
p		128
41		374.5 (209-1229)
332 (218-468)
0.002		910 (100-3420)
750 (190-1320)
0.011
Gender
Male
Female
p		142
56		337.5 (176.2-1229.0)
333.5 (23.0-1202.0)
0.993		756.2 (100.0-7555.5)
626.6 (170.0-2749.2)
0.673
Age
< 60
=> 60
p		103
95		324.0 (208.7-1229.0)
366.4 (176.2-1202.0)
0.032		610.0 (130.0-2320.0)
888.2 (100.0-7555.5)
0.027
Operative Side
Right
Left
p		104
94		329.7 (176.2-1202.0)
350.5 (209.1-1229.0)
0.073		600.0 (100.0-7555.5)
890.0 (170.0-2749.3)
0.01
Tumor Size
=< 7 cm
> 7 cm
p		128
70		323.0 (176.2-1013.0)
425.0 (209.1-1229.0)
<0.001		616.3 (100.0-2749.3)
890.0 (170.0-7555.5)
0.001
Histologic subtypes
Clear cell
Papillary
Chromophobe
p		150
28
20		336.0 (208.7-1229.0)
361.0 (176.2-784.0)
333.5 (219.0-526.0)
0.490		690.1 (130.0-7555.5)
703.8 (100.0-3420.0)
730.0 (170.0-2749.3)
0.873
WHO/ISUP Grade
Grade 1-2
Grade 3-4
p
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
p*		89
89

9
80
59
30		317.0 (179.2-769.0)
403.0 (209.0-1229.0)
<0.001

303.9 (253.1-444.0)a
319.9 (176.2-769.0)b
356.5 (209.0-812.0)c
637.9 (290.6-1229.0)a,b,c
<0.0001		560.0 (130.0-3420.0 )
950.0 (100.0-7555.5)
<0.001

243.8 (170.0-1450.0)a,d
600.0 (130.0-3420.0)b
770.0 (100.0-2732.0)c,d
1320.0 (473.0-7555.5)a,b,c
<0.001
Stage (2017 TNM based)
Stage 1-2
Stage 3-4
p		126
72		317.5 (176.2-769.0)
428.5 (209.1-1229.0)
<0.001		600.0 (100.0-3420.0)
958.7 (199.1-7555.5)
<0.001
Metastatic Status
No
Yes
p		161
37		329.4 (176.2-1063.0)
448.0 (253.5-1229.0)
<0.001		610.0 (100.0-3420.0)
1000.0 (220.0-7555.5)
<0.001
Metastasis
Preoperative
Postoperative
p		14
23		440.0 (253.5-1229.0)
449.0 (254.0-1202.0)
<0.001		984.2 (302.7-7555.5)
1000.0 (220.0-2732.0)
0.730
Survival status
Alive
Exitus
p		163
65		329.4 (176.2-812.0)
450.0 (219.0-1229.0)
<0.001		600.0 (100.0-7555.5)
1180.0 (220.0-2370.0)
<0.001
*Post-hoc analysis